É filho dos imigrantes poloneses Isai Leirner, que foi diretor do Museu de Arte Moderna de São Paulo e fundador da Galeria de Arte da Folha de S.Paulo e do Prêmio Leirner de Arte Contemporânea, e de Felícia Leirner, escultora irmão de Giselda Leirner, desenhista; tio de Sheila Leirner, crítica de arte.
Viveu de 1947 a 1952 no Estados Unidos, onde estudou engenharia têxtil, mas sem concluir o curso. Entre 1956 e 1958, estuda artes plásticas. De volta ao Brasil, faz sua primeira exposição individual no ano de 1961, em São Paulo
Em 1966, funda e integra o Grupo Rex, ao lado de Wesley Duke Lee, Carlos Fajardo e Geraldo de Barros, Frederico Nesser e José Resende. Tempos depois, Olivier Peroy e Roland Cabot aderem ao grupo. O grupo lança o jornal Rex Time e cria a Rex Gallery & Sonss. Em 1967 é premiado na XX Bienal de Tóquio. Em seu trabalho realiza comentário irônico acerca do sistema de arte. Leirner tem participado de várias exposições no Brasil e no exterior. Em 1997, muda-se para o Rio de Janeiro e passa a dar aulas na Escola de Artes Visuais do Parque Lage. Vive e trabalha no Rio de Janeiro.
Nelson é considerado um artista polêmico, com sua preocupação constante em sua trajetória artística, ele busca atingir as ruas de forma a criar indagações nas pessoas, para conseguir isso ele utiliza várias estratégias estéticas e/ou comportamentais de forma experimental, mesmo que isso cause estranhamento às pessoas. Tornou-se hoje um dos mais expressivos representantes do espírito vanguardista dos anos 60, tanto no Brasil, quanto no mundo. Sua ideia central é popularizar o objeto de arte e introduzir a participação do público. Uma das características de Nelson são as críticas irônicas ao sistema de arte.